Le barriere e gli organelli delle cellule fungine vengono distrutti dal poliesametilene biguanide (PHMB)

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 2790 (2023) Citare questo articolo

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Le somiglianze tra cellule fungine e di mammifero pongono sfide intrinseche per lo sviluppo di trattamenti per le infezioni fungine, a causa del riconoscimento incrociato dei farmaci target dei farmaci ospiti da parte degli agenti antifungini. Pertanto, esiste un numero limitato di classi di farmaci disponibili per il trattamento. Il trattamento è ulteriormente limitato dall’acquisizione e dalla diffusione della resistenza antifungina che contribuisce all’urgente necessità di nuove terapie. Il poliesametilene biguanide (PHMB) è un polimero antimicrobico cationico con attività battericida, parassiticida e fungicida. Il meccanismo d’azione antifungino sembra comportare la distruzione meccanica preferenziale delle strutture cellulari microbiche, offrendo un’alternativa agli antifungini convenzionali. Tuttavia, i meccanismi antifungini sono stati poco studiati. Lo scopo di questo studio è stato quello di caratterizzare le attività del PHMB su lieviti selezionati (Saccharomyces cerevisiae, Candida albicans) e specie fungine filamentose (Fusarium oxysporum, Penicillium glabrum). La rottura della membrana fungina, l'ingresso cellulare e le attività di localizzazione intracellulare del PHMB sono state valutate utilizzando studi di ingresso della sonda di vitalità e localizzazione del polimero. Abbiamo osservato che il PHMB inizialmente permeabilizza le membrane delle cellule fungine e poi si accumula nel citosol. Una volta nel citosol, distrugge la membrana nucleare, portando al legame e alla frammentazione del DNA. L'interazione elettrostatica del PHMB con le membrane suggerisce che altri organelli intracellulari potrebbero essere potenziali bersagli della sua azione. Nel complesso, i risultati indicano molteplici meccanismi antifungini, che possono aiutare a spiegare la sua efficacia ad ampio spettro. Una migliore comprensione dei meccanismi d’azione del PHMB può aiutare lo sviluppo di migliori strategie di trattamento antifungino.

Nonostante i tassi crescenti di infezioni fungine invasive, esistono solo cinque classi chimiche distinte di antifungini utilizzati clinicamente: azoli, echinocandine, polieni, analoghi della pirimidina e allilamine1. Questi farmaci sono associati a numerose limitazioni che li rendono inadeguati per affrontare alcune infezioni fungine emergenti. Di conseguenza, non soddisfano le esigenze cliniche poiché i risultati del trattamento rimangono sfavorevoli2. Le limitazioni associate includono la scarsa biodisponibilità, la sovrapposizione biochimica tra i patogeni fungini e l'ospite, nonché l'emergere di resistenze3,4. L'emergere di una crescente resistenza è guidato in parte dal meccanismo antifungino di queste classi poiché ciascuna classe inibisce principalmente un singolo bersaglio cellulare con esiti fungistatici o fungicidi2. Inoltre, alcune specie fungine mostrano una sensibilità intrinsecamente ridotta ad alcuni farmaci antifungini, come la resistenza di C. glabrata e C. krusei al fluconazolo4. Un'altra limitazione è l'accessibilità dovuta alla via di somministrazione di questi farmaci. Ad esempio, la classe delle echinocandine raggiunge una scarsa biodisponibilità orale a causa delle loro proprietà chimiche come l’elevato peso molecolare. Per aggirare questo problema, vengono somministrati quotidianamente per via endovenosa, il che in molte situazioni non è praticabile come opzione di trattamento a lungo termine5. Pertanto, queste classi esistenti di agenti antifungini non soddisfano il bisogno clinico insoddisfatto delle infezioni fungine, soprattutto quando si considerano infezioni invasive più gravi.

Vari polimeri antimicrobici cationici sono attualmente in fase di sviluppo o già utilizzati in clinica grazie alla loro capacità di uccidere un ampio spettro di microrganismi attraverso le interazioni elettrostatiche dei loro gruppi attivi con la superficie microbica6. Esempi di gruppi cationici attivi includono gruppi ammonio, alamine, biguanidi o polilisina7. Nei funghi non è stata osservata resistenza antimicrobica acquisita a questi agenti nonostante l’uso prolungato di questi polimeri. Ciò potrebbe essere attribuito al meccanismo non specifico contro le barriere cellulari. Pertanto, l’uso di polimeri antimicrobici potrebbe fornire una strategia potenzialmente superiore nella corsa alla ricerca di potenti soluzioni antifungine. Tuttavia, tali proprietà generali di distruzione delle cellule sollevano anche preoccupazioni tossicologiche riguardo agli effetti citotossici generali sulle cellule ospiti. Diversi gruppi cationici sembrano produrre effetti distinti sulle cellule microbiche e ospiti. Ad esempio, i polimeri di guanidina hanno dimostrato di essere più potenti contro S. epidermidis, Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA), E. coli e C. albicans, pur essendo meno tossici per le cellule di cheratinociti umani rispetto ai polimeri amminici7.